先端医療研究センター血液・腫瘍研究部

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研究者 / 研究内容

がんになりにくい、がんと診断されても希望のある社会に向けて

高齢化に伴い二人に一人ががんになる時代です。2019年に発足した血液・腫瘍研究部は、ゲノム、エピゲノム、転写、スプライシング、タンパク等の観点から未知のメカニズムを追求し、国内外の研究機関との連携ならびに産学官連携の上、治療応用へとつなげることを目標とします。特に急性骨髄性白血病や骨髄異形成症候群など予後不良な悪性疾患に対して、腫瘍学の常識にとらわれず、様々な視点から「がん」を捉えることで新しいサイエンスの扉を開き医療へ還元することを目指します。

血液・腫瘍研究部 
上席研究員(グループリーダー)
井上 大地(いのうえ・だいち)

血液・腫瘍研究部 客員部長北村 俊雄(きたむら・としお)

  • 研究内容
  • 業 績

研究内容

 がん細胞は正常細胞に比べて細胞増殖プログラム、そして、成熟した細胞に分化するプログラムの双方に異常が起きています。これらの異常の原因はがん細胞自体におこる遺伝子変異と考えられていますが、がん細胞が周囲の細胞からサポートを受けていることも明らかになっています。一つの遺伝子変異でがんが発症することは稀であり、複数の遺伝子配列の異常や遺伝子発現の制御機構の異常、代謝の変化、外部シグナルの変化などが複雑に絡み合ってがんを作り出しています。当研究室ではがんになる様々な原因について、動物モデルを用いて検証を重ね、がんをより深く理解し治療応用へとつなげることを目指します。
 例えば、遺伝情報から不要な部分を取り除く編集作業であるスプライシングに関連するSF3B1遺伝子の変異が、クロマチン(DNAとその周囲のタンパクの3次元構造)を制御すると考えられるBRD9遺伝子の異常なスプライシングを引き起こし、BRD9タンパクの喪失を介して発がんを導くことを発表しました (Inoue et al. Nature. in press)。この過程で、スプライシングの異常により新しく発見されたクロマチン制御タンパク複合体の構成や機能が障害され、がんへと繋がることが明らかとなりました。すなわち、これまで別々に捉えられてきた遺伝子のスプライシングとクロマチンによる遺伝子発現制御をつなぐ新しい系路を見いだすことができました。この研究をもとに、異常なスプライシングを抑制する手法・薬剤の開発にも成功しつつあり、今後の進展が期待されます(図)。

 我々の病態解析や治療応用を中心とする研究にはヒトのがんを模倣するマウスモデルが不可欠であり、難治性の急性白血病などヒトの病態を反映する様々なマウスを作成しています。これまでに作成した生体モデルを用いて、がんの病態をより深く理解しメカニズムに裏付けられた治療の開発を行います。
 これらの理念に基づいて当研究室では主に5つの課題に取り組んでいます。

  1. 新規クロマチンリモデリング複合体の機能解析
    SWI/SNF複合体を中心にクロマチン制御因子が正常造血や白血病においてどのような役割を担っているのか明らかにします。
  2. スプライシング異常による発癌に対する創薬
    上記のBRD9遺伝子のスプライシング異常や他の標的について、主にアンチセンスオリゴを用いた核酸医薬の開発を目指します。
  3. イントロン変異による発癌機構の解明
    遺伝情報がコードされていないイントロンの配列に多数の変異があることが知られていますが、その中でがんに重要な変異をスクリーニングし機能を解析し治療応用につなげます。
  4. 予後不良な急性白血病のモデル作成と治療応用
    作成したモデルマウスを用いてCRISPRスクリーニングを行い、白血病細胞がどのようなパスウェイに依存しているかを明らかにします。その結果に基づき薬剤スクリーニングを用いた創薬を目指します。
  5. 造血と骨とのクロストークの解明とエキソソームを用いた治療応用
    骨による造血支持能の回復をアウトカムとして、がん細胞由来のエキソソームを対象とする治療を開発します。

業績

  1. 1) Inoue D, Chew GL, Liu B, Michel BC, Pangallo J, D’Avino AR, Hitchman T, North K, Lee SC, Bitner L, Ariele B, Moore AR, Yoshimi A, Hoyos LE, Cho H, Penson A, Lu SX, Taylor J, Chen Y, Kadoch C, Abdel-Wahab O, Bradley RK. Spliceosomal disruption of the non-canonical BAF complex in cancer. Nature. in press.
  2. 2) Trivedi G, Inoue D, Chen C, Bitner L, Chung YR, Justin T, Gönen M, Wess J, Abdel-Wahab O, and Zhang L. Muscarinic acetylcholine receptor regulates self-renewal of early erythroid progenitors. Sci Transl Med. in press.
  3. 3) Taylor J, Sendino M, Gorelick AN, Pastore A, Chang MT, Penson AV, Gavrila EI, Stewart C, Melnik EM, Herrejon Chavez F, Bitner L, Yoshimi A, Lee SC, Inoue D, Liu B, Zhang XJ, Mato AR, Dogan A, Kharas MG, Chen Y, Wang D, Soni RK, Hendrickson RC, Prieto G, Rodriguez JA, Taylor BS, Abdel-Wahab O. Altered nuclear export signal recognition as a driver of oncogenesis. Cancer Discov. in press.
  4. 4) Wang E, Lu SX, Pastore A, Chen X, Imig J, Chun-Wei Lee S, Hockemeyer K, Ghebrechristos YE, Yoshimi A, Inoue D, Ki M, Cho H, Bitner L, Kloetgen A, Lin KT, Uehara T, Owa T, Tibes R, Krainer AR, Abdel-Wahab O, Aifantis I. Targeting an RNA-Binding Protein Network in Acute Myeloid Leukemia. Cancer Cell. 18;35(3):369-384, 2019.
  5. 5) Inoue D, Fujino T, Kitamura T. ASXL1 as a critical regulator of epigenetic marks and therapeutic potential of mutated cells. Oncotarget. 16;9(81):35203-35204, 2018.
  6. 6) Saika M, Inoue D, Nagase R, Sato N, Tsuchiya A, Yabushita T, Kitamura T, Goyama S. ASXL1 and SETBP1 mutations promote leukaemogenesis by repressing TGFβ pathway genes through histone deacetylation. Sci Rep. 26;8(1):15873, 2018.
  7. 7) Lee SC, North K, Kim E, Jang E, Obeng E, Lu SX, Liu B, Inoue D, Yoshimi A, Ki M, Yeo M, Zhang XJ, Kim MK, Cho H, Chung YR, Taylor J, Durham BH, Kim YJ, Pastore A, Monette S, Palacino J, Seiler M, Buonamici S, Smith PG, Ebert BL, Bradley RK, Abdel-Wahab O. Synthetic Lethal and Convergent Biological Effects of Cancer-Associated Spliceosomal Gene Mutations. Cancer Cell. 34(2):pp225-241, 2018.
  8. 8) Asada S, Goyama S, InoueD, Shikata S, Takeda R, Fukushima T, Yonezawa T, Fujino T, Hayashi Y, Kawabata KC, Fukuyama T, Tanaka Y, Yokoyama A, Yamazaki S, Kozuka-Hata H, Oyama M, Kojima S, Kawazu M, Mano H, Kitamura T. Mutant ASXL1 cooperates with BAP1 to promote myeloid leukaemogenesis. Nat Commun. 16;9(1):2733, 2018.
  9. 9) Taylor J, Pavlick D, Yoshimi A, Marcelus C, Chung SS, Hechtman JF, Benayed R, Cocco E, Durham BH, Bitner L, Inoue D, Chung YR, Mullaney K, Watts JM, Diamond EL, Albacker LA, Mughal TI, Ebata K, Tuch BB, Ku N, Scaltriti M, Roshal M, Arcila M, Ali S, Hyman DM, Park JH, Abdel-Wahab O. Oncogenic TRK fusions are amenable to inhibition in hematologic malignancies. J Clin Invest. 31;128(9):pp3819-3825, 2018.
  10. 10) Nagase R, Inoue D (co-first and Correspondence author), Pastore A, Fujino T, Hou HA, Yamasaki N, Goyama S, Saika M, Kanai A, Sera Y, Horikawa S, Ota Y, Asada S, Hayashi Y, Kawabata KC, Takeda R, Tien HF, Honda H, Abdel-Wahab O, Kitamura T. Expression of mutant Asxl1 perturbs hematopoiesis and promotes susceptibility to leukemic transformation. J Exp Med. 215(6):pp1729-1747, 2018.
  11. 11) Inoue D, Fujino T, Sheridan P, Zhang YZ, Nagase R, Horikawa S, Li Z, Matsui H, Kanai A, Saika M, Yamaguchi R, Kozuka-Hata H, Kawabata KC, Yokoyama A, Goyama S, Inaba T, Imoto S, Miyano S, Xu M, Yang FC, Oyama M, Kitamura T. A novel ASXL1-OGT axis plays roles in H3K4 methylation and tumor suppression in myeloid malignancies. Leukemia. 32(6):pp1327-1337, 2018.
  12. 12) Kawabata KC, Hayashi Y, Inoue D, Meguro H, Sakurai H, Fukuyama T, Tanaka Y, Asada S, Fukushima T, Nagase R, Takeda R, Harada Y, Kitaura J, Goyama S, Harada H, Aburatani H, Kitamura T. High expression of ABCG2 induced by EZH2 disruption plays pivotal roles in MDS pathogenesis. Leukemia. 32(2):pp419-428, 2018.
  13. 13) Micol JB, Pastore A, Inoue D (co-first author), Duployez N, Kim E, Lee SC, Durham BH, Chung YR, Cho H, Zhang XJ, Yoshimi A, Krivtsov A, Koche R, Solary E, Sinha A, Preudhomme C, Abdel-Wahab O. ASXL2 is essential for haematopoiesis and acts as a haploinsufficient tumour suppressor in leukemia. Nat Commun. 18;8:15429, 2017.
  14. 14) Inoue D, Bradley RK, Abdel-Wahab O. Spliceosomal gene mutations in myelodysplasia: molecular links to clonal abnormalities of hematopoiesis. Genes Dev. 30(9):pp989-1001, 2016.
  15. 15) Inoue D, Abdel-Wahab O. Modeling SF3B1 Mutations in Cancer: Advances, Challenges, and Opportunities. Cancer Cell. 12;30(3):pp371-3, 2016.