先端医療研究センター免疫機構研究部

研究内容

免疫学研究は人々の健康な生活のために

免疫系の不調は非常に多岐にわたる疾患を引き起こします。我々の研究目的は、免疫系の活性を適切なレベルに是正することによって、多種多様な疾患の治療に結びつけることです。免疫のシステムの中には免疫反応の強度を抑制するメカニズムが備わっており、その働きを人為的に向上させることができれば、過剰な免疫反応を抑制して数々の炎症性疾患の症状を改善できるものと期待されます。また、炎症性疾患を発症するリスクについて早い段階で把握することができれば、治療方針の決定において重要な情報をもたらすことができます。したがって、我々は炎症性の変化を早期に検知するのに役立つマーカーの探索を行っています。

太田 明夫

免疫機構研究部長太田 明夫(おおた・あきお)

  • 研究内容
  • 業 績

 生体内の免疫システムには多様な活性化メカニズムや抑制メカニズムが備わっており、免疫反応のタイプや強度はこれらによる制御を受けています。しかし、時にその制御は完全ではなく、免疫反応が不十分であれば細菌、ウイルスなどの病原体やがん細胞の増殖を許してしまう危険性が増します。反対に、免疫細胞の不必要なまでの活性化はアレルギー性疾患、自己免疫疾患を含む数々の炎症性疾患の原因となります。
 PD-1は、免疫システム中の抑制メカニズムの一つとして代表的なものです。PD-1を欠損するマウスが各種の炎症性疾患を自然発症してしまうことに見られるように、このメカニズムの作用によって無用な炎症反応は抑制されています。普段はそれを発現している細胞があまり見られないPD-1ですが、活性化した免疫細胞において発現レベルが増加します。このことは、PD-1が炎症反応を抑制する生理的なフィードバック機構として機能していることを示唆しています。実際に、がん組織もこのような免疫調節メカニズムを利用してがんに対する免疫応答を抑えており、抗PD-1抗体に代表される医薬品は免疫抑制を解除する新しいがん治療法として好成績を挙げています。
 がん治療の場合とは逆に、炎症性疾患の治療には、生体内の免疫抑制メカニズムを積極利用する戦略が有望です。我々はPD-1を標的とし、免疫抑制活性を誘導するような抗体の開発を行っています。がん治療に用いられている抗PD-1抗体はPD-1の活性を遮断するブロッキング抗体ですが、我々が目的とするアゴニスト抗体は逆に細胞内シグナルを増強する抗体です。そのような目的にかなう抗体を探索するために、我々は抗PD-1抗体添加によって誘導される生物活性を検出する実験システムを樹立し、抗PD-1モノクローナル抗体のスクリーニングを行いました。その結果、ブロッキング抗体に混じって、免疫抑制活性を刺激できる抗体が幾つか見出されました。
 この抗PD-1アゴニスト抗体を炎症疾患の動物モデルに対して使用すると、抗炎症作用が現れることが確認されました。例えば、graft-versus-host disease(GVHD)の実験系では、ドナー細胞の増殖、体重減少のようなGVHD症状が抗PD-1アゴニスト抗体の投与によって強力に抑制されました。この結果は、我々の取得したPD-1アゴニスト抗体が生体内において強力な抗炎症作用を発揮するポテンシャルを有していることを示唆しています。今後は、このPD-1アゴニスト抗体の免疫抑制作用の特徴を把握し、この抗体が薬剤として有効性を示すと考えられる疾患について検討を進める予定です。
 抗PD-1抗体によるがん治療の際に、過剰な免疫反応に由来する炎症性の病変が誘導されることがあります。その直接的な背景には過剰な免疫活性の上昇がありますが、免疫関連副作用の発生は個々人の免疫状態、疾患の基礎となる要因の有無によって左右されると考えられます。こういった素因を事前に把握できれば診断、治療に貢献するものとなります。我々は、このような過剰な免疫反応が発現する兆候を示す診断マーカーの探索を行っています。

免疫制御による疾患の治療

発表論文

  1. 1) Ohta, A. A Metabolic Immune Checkpoint: Adenosine in Tumor Microenvironment. Front Immunol 7: 109, 2016.
  2. 2) Abbott, R.K., Thayer, M., Labuda, J., Silva, M., Philbrook, P., Cain, D.W., Kojima, H., Hatfield, S., Sethumadhavan, S., Ohta, A., Reinherz, E.L., Kelsoe, G., and Sitkovsky, M. Germinal Center Hypoxia Potentiates Immunoglobulin Class Switch Recombination. J Immunol 197: 4014-4020, 2016.
  3. 3) Abbott, R.K., Silva, M., Labuda, J., Thayer, M., Cain, D.W., Philbrook, P., Sethumadhavan, S., Hatfield, S., Ohta, A., and Sitkovsky, M. The Gs Protein-coupled A2a Adenosine Receptor Controls T Cell Help in the Germinal Center. J Biol Chem 292:1211-1217, 2017.
  4. 4) Ohta, A. Oxygen-dependent regulation of immune-checkpoint mechanisms. Int Immunol 2018. doi: 10.1983/intimm/dxy038.
  5. 5) Kjaergaard, J., Hatfield, S., Jones, G., Ohta, A., and Sitkovsky, M. A2A Adenosine Receptor Gene Deletion or Synthetic A2A Antagonist Liberate Tumor-Reactive CD8+ T Cells from Tumor-Induced Immunosuppression. J. Immunol. 201: 782-791 (2018)