先端医療研究センター免疫機構研究

研究内容

免疫学研究は人々の健康な生活のために

免疫系の不調は非常に多岐にわたる疾患を引き起こす。免疫反応が不十分であれば細菌、ウイルスなどの病原体やがん細胞の増殖を許してしまう可能性が生じる。逆に、免疫細胞の不必要なまでの活性化はアレルギー性疾患、自己免疫疾患を含む数々の炎症性疾患の原因となる。 我々の研究目的は、免疫系の活性を適切なレベルにコントロールすることによって、多種多様な疾患の治療に結びつけることである。体の中には免疫チェックポイントと呼ばれる免疫反応を弱めるメカニズムが存在し、その働きを阻害することによる免疫機能の強化が実際にがん治療へと応用されている。また、免疫チェックポイントの作用を人為的に向上させることができれば、今度は過剰な免疫反応を抑制して数々の炎症性疾患の症状を改善できるものと期待される。

太田 明夫

免疫機構研究部長太田 明夫(おおた・あきお)

  • 研究内容
  • 業 績

炎症反応が過剰に亢進すると、組織障害を伴う疾患につながるが、体内には炎症反応を抑制する生理的なフィードバック機構が備わっている。免疫チェックポイントとも呼ばれるこのメカニズムは欠くことのできない非常に重要なものであり、そのうちの一つが欠けても炎症反応が格段に強力なものとなって現れる。例えば、代表的な免疫チェックポイント分子であるPD-1を欠損するマウスは、各種の炎症性疾患を自然発症してしまう。このように免疫チェックポイントによって無用な炎症反応は抑制されているのだが、がん組織も同じ調節メカニズムを利用してがんに対する免疫応答を抑えている。免疫チェックポイント分子を阻害する抗体は炎症反応を強化できるが、果たしてこの方法は実際にがんに対して良好な効果を示し、抗PD-1抗体に代表される医薬品は新しいがん治療法として認知されるに至っている。このように、免疫チェックポイントの機能を制御することによって、免疫反応の強弱の調節が可能となり、炎症関連疾患の治療にも結びつけることができる。

不必要な免疫反応が強く作用している自己免疫疾患においては、こういった免疫反応の抑制が有益となるであろう。したがって、自己免疫疾患の治療には、がん治療の場合とは逆に免疫チェックポイントの活性を上昇させる戦略が有望となる。我々はPD-1を標的とし、免疫抑制活性を誘導するような抗体の開発を行っている。このようなアゴニストとして作用するものは、抗体医薬品として各種自己免疫疾患の治療に役立つものと期待される。

過剰な免疫反応に由来する炎症性疾患は、抗PD-1抗体によるがん治療の際にも一定の割合で観察されており、ここでも免疫バランスを適切に保つことの重要性が示されている。この現象は、抗PD-1抗体による免疫活性の上昇が過剰であったことが理由で起こると考えられるが、抗PD-1抗体に対する反応性の多寡は個々人の免疫状態、疾患の基礎となる要因の有無によって左右されるであろう。自己免疫疾患の発症にも同様の事情が関わるものと考えられ、こういった素因を事前に把握できれば診断、治療に貢献するものとなる。我々は、このような過剰な免疫反応が発現する兆候を示す診断マーカーの探索を行っている。

免疫制御による疾患の治療

発表論文

Ohta, A. and Sitkovsky, M. Extracellular adenosine-mediated modulation of regulatory T cells. Front. Immunol. 5: 304, 2014.

Hatfield, S.M., Kjaergaard, J., Lukashev, D., Belikoff, B., Schreiber, T.H., Sethumadhavan, S., Abbott, R., Philbrook, P., Thayer, M., Shujia, D., Rodig, S., Kutok, J.L., Ren, J., Ohta, A., Podack, E.R., Karger, B., Jackson, E.K., and Sitkovsky, M. Systemic oxygenation weakens the hypoxia and hypoxia inducible factor 1α-dependent and extracellular adenosine-mediated tumor protection. J Mol Med (Berl) 92:1283-1292, 2014.

Hatfield, S.M., Kjaergaard, J., Lukashev, D., Schreiber, T.H., Belikoff, B., Abbott, R., Sethumadhavan, S., Philbrook, P., Ko, K., Cannici, R., Thayer, M., Rodig, S., Kutok, J.L., Jackson, E.K., Karger, B., Podack, E.R., Ohta, A., Sitkovsky, M. Immunological mechanisms of the anti-tumor effects of supplemental oxygenation. Sci Transl Med 7: 277ra30, 2015.

Ohta, A. A Metabolic Immune Checkpoint: Adenosine in Tumor Microenvironment. Front Immunol 7: 109, 2016.

Abbott, R.K., Thayer, M., Labuda, J., Silva, M., Philbrook, P., Cain, D.W., Kojima, H., Hatfield, S., Sethumadhavan, S., Ohta, A., Reinherz, E.L., Kelsoe, G., and Sitkovsky, M. Germinal Center Hypoxia Potentiates Immunoglobulin Class Switch Recombination. J Immunol 197: 4014-4020, 2016.

Abbott, R.K., Silva, M., Labuda, J., Thayer, M., Cain, D.W., Philbrook, P., Sethumadhavan, S., Hatfield, S., Ohta, A., and Sitkovsky, M. The Gs Protein-coupled A2a Adenosine Receptor Controls T Cell Help in the Germinal Center. J Biol Chem 292:1211-1217, 2017.

Ohta, A. Oxygen-dependent regulation of immune-checkpoint mechanisms. Int Immunol 2018. doi: 10.1983/intimm/dxy038.