先端医療研究センター神経変性疾患研究部

研究者 / 研究内容

「一生健やかに笑顔で生きる」ため、ヒトの脳を識り、神経変性疾患の治療法開発に挑戦

ヒトの脳は、これまでの記憶と学習に基づいて、自分がこれからどう生きたいのか?という「私らしさ」の根本を決めています。アルツハイマー病を初めとする神経変性疾患では、脳の中で「神経細胞」が死んでいくことで、この私らしさが失われていきます。私達は、分子のレベルで、なぜ、どうして、どうやって神経細胞が死んでいくのかを明らかにしつつあり、正しい理解に基づいてそれを防ぎ、最期まで健やかに私らしく人生を歩める手伝いをしていきたいと思っています。

星 美奈子

神経変性疾患研究部長星 美奈子(ほし・みなこ)

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研究内容

認知症患者は2050年には世界で総数1.5億人を突破する見込みです(World Alzheimer Report 2018)。ヒトの主病態は神経細胞脱落ですが、それを伴わない齧歯類疾患モデルによる創薬開発は、多くの場合、不幸にして失敗に終わっており、1.「ヒトにおける発症の原因」を特定しヒトでの発症メカニズムを真に理解し、2.その理解の基に有効な(可能なら低分子)治療薬を開発すること、3.治療に最適な時期を特定し効果を判断するための診断系を開発すること、が必要と考えています。そのため、私たちは、「脳を理解してアルツハイマー病を治す」ことに貢献すべく研究を行っています。

 アルツハイマー病は、シナプス変性を経て、成熟神経細胞が死に至り発症します。その原因と見なされてきたβアミロイド(Aβ)は、生理的に若い時から作られていますが、アルツハイマー病ではAβが集合体を作ることで毒性を発揮するようになると考えられてきました。しかしながら、Aβは10種類以上の構造を取るとてもフレキシブルな性質を持ち、集合体についても様々な種類が報告されており、そのいずれが患者の脳に存在し、いかにして神経細胞を障害するのかは良く解っていませんでした。私たちは、まず集合体の中で最も毒性が強いものを探索し、その結果として、患者脳に蓄積する様々なAβ集合体の中から、初めてヒト成熟神経細胞に死をもたらすAβ集合体「アミロスフェロイド(ASPD)」を単離することに成功しました(Hoshi et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 6370-6375. 2003、Noguchi et al. J. Biol. Chem. 284, 32895-32905. 2009)。ASPDは約30個のAβが集合し、整合性のある安定した立体構造を取っており、しかも、それはASPDに特異的な構造であることが解りました(Ohnishi et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 112, E4465-E4474. 2015)。さらに、最近、私たちはASPDがこの特異的立体構造を介して、成熟神経細胞にのみ発現し神経の静止膜電位の保持に必須であるシナプス膜タンパク質「Na+/K+-ATPase α3サブユニット(NAKα3)」に選択的に結合し、その機能を阻害することで成熟神経細胞の劇的な死を引き起こすことを発見しました(Ohnishi et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 112, E4465-E4474. 2015)。

上記に基づき、今、主に6つの課題に取り組んでいます。

  1. ASPDとNAKα3の結合様式の理解に基づく低分子治療薬の開発
  2. ASPD形成のみが起きる新たなAβ前駆体タンパク質突然変異の解析
  3. NAKα3の生理的・病理的機能解析
  4. ASPD- NAKα3相互作用の構造様式の解明
  5. ASPD形成機構解明
  6. 脳と血管のクロストーク解明

国内外との共同研究により、細胞レベルから大型動物個体まで、また、生化学から物理化学まで幅広い専門分野の研究者達と連携し、技術的な課題をブレークスルーしながら進んでいます。

私たちの発見についで、NAKα3を介する神経細胞死はアルツハイマー病だけではなくパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)でも共通に起こることが相次いで報告されています。従って、私たちはアルツハイマー病だけではなく神経変性疾患に共通の新たな経路を見出し、それに対する治療戦略を提示したことになります。

上記の課題をとおして、脳が健全に機能し続けられるように、そのメカニズムを理解し、その理解に基づいて安全で有効な治療方法の開発に貢献していきたいと思っています。

業績

論文

  1. Komura, H., Kakio, S., Sasahara, T., Arai, Y., Takino, N., Sato, M., Satomura, K., Ohnishi, T., Nabesima, Y., Muramatsu, S., Kii, I., and Hoshi, M. Alzheimer’s Aβ Assemblies Accumulate in Excitatory Neurons Upon Proteasome Inhibition and Kill Nearby NAKα3-Neurons by Secretion(iScience2019 Mar 29; 13: 452-477.)
  2. Xiao, YL., McElheny, D., Hoshi, M., Ishii, Y.,(2018)Solid-State NMR Studies of Amyloid Materials: A Protocol to Define an Atomic Model of Aβ (1-42) in Amyloid Fibrils, Methods Mol Biol. 2018;1777:407-428. doi: 10.1007/978-1-4939-7811-3_26.

招待講演

  1. ナトリウムポンプとアルツハイマー 星美奈子(2017年2月21日)分子細胞生物学研究所セミナー(東京大学)(招待講演)
  2. Na+, K+-ATPPase α3 Is a New Death Target of Alzheimer Amyloid-β Assembly: What Shall We Do Next Towards A Better Understanding of Na+, K+-ATPase α3’s Role In Health And Disease?, Hoshi, M., The 6th Symposium on ATP1A3 in Disease 2017, Sep 20-21 2017, Tachikawa, Tokyo(招待講演)
  3. Na+, K+-ATPase α3 and Alzheimer’s Disease, Hoshi, M., The 15th International Conference on Na, K-ATPase and Related Transport ATPase, Sep 24-30 2017, Otsu, Shiga(招待講演)
  4. ナトリウムポンプとアルツハイマー病「Na+, K+-ATPase α3 is a NEW death target of Alzheimer amyloid-β assembly: What shall we do next towards a better understanding of Na+, K+-ATPase α3’s role in health and disease? Hoshi, M.(2018年6月7日)第70回日本細胞生物学会・第51回発生生物学会合同大会 ランチョンセミナー5(東京)(招待講演)
  5. ナトリウムポンプと神経変性疾患の新たな関係 星美奈子、第30回日本医学会総会2019ヒトの老化は制御できるか-抗老化研究の最前線(座長:鍋島陽一)(2019年4月28日)(名古屋)(招待講演)
  6. 生化学者が進めてきたアルツハイマー病研究の道のり:基礎から応用また基礎へ 星美奈子 生化学若い研究者の会 近畿支部 2019年初夏のセミナー(2019年6月29日)(大阪)(招待講演)
  7. ナトリウムポンプとアルツハイマー病 星美奈子 東北大学加齢医学研究所セミナー (2019年7月4日)(仙台)(招待講演)

講義

  1. 丸くなると毒になる?(2017年10月14日)神戸医療産業都市一般公開 講演会(神戸)
  2. Na, K-ATPase α3 and Alzheimer's disease: The long road to a new medicine(2017年12月5日)京都大学大学院医学研究科 創薬医学講座(京都)
  3. アルツハイマー病アミロイドβ凝集体は神経内で作られて分泌され、ターゲット細胞に死をもたらす!(2018年12月25日)京都大学大学院医学研究科 創薬医学講座(京都)

学会発表等

  1. アミロイドβアセンブリー「アミロスフェロイド」はヒト由来脳微小血管内皮においてNAKα3を介したPKC活性化によりeNOS活性を低下する(Toxic amyloid-β assemblies, amylospheroids, inhibit eNOS activity through NAKα3-mediated PKC activation in human brain microvascular endothelial cells)笹原智也、里村香織、星美奈子、(2017年3月15-17日)、第90回日本薬理学会年会(長崎)
  2. Toxic amyloid-β assemblies, amylospheroids, inactivate eNOS through a NAKα3-mediated ROS/PKC pathway in human brain microvascular endothelial cells.、笹原智也、里村香織、星美奈子、(2018年7月1〜6日)、「日本薬理学会」「国際薬理・臨床薬理学会」合同大会(京都)
  3. Proteasomal dysfunction accelerates amyloid-beta to form secretable toxic Alzheimer’s assemblies in trans-Golgi of excitatory neurons, Komura,H., Arai,Y., Matsumura,S., Hoshi,M. Gordon Research Conference / Neurobiology of Brain Disorders, Aug 05-Aug 10 2018, Rey Don Jaime Grand Hotel in Castelldefels Spain
  4. Analysis of cell-type differences in APP processing and Aβ production, Kakio, S., Arai, Y., Satomura, K., Hoshi, M. Gordon Research Conference / Neurobiology of Brain Disorders, Aug 05-Aug 10 2018, Rey Don Jaime Grand Hotel in Castelldefels Spain
  5. Toxic amyloid-β assemblies, amylospheroids, inactivate eNOS through NAKα3-mediated mitochondrial ROS production in human brain microvascular endothelial cells, Sasahara, T., Satomura, K., Kakita, A., Hoshi, M. Gordon Research Conference / Neurobiology of Brain Disorders, Aug 05-Aug 10 2018, Rey Don Jaime Grand Hotel in Castelldefels Spain

書籍
アルツハイマー病とナトリウムポンプ神経変性疾患に共通する新たな神経細胞死メカニズム
「アルツハイマー病発症メカニズムと新規診断法・創薬・治療開発」監修 順天堂大学 教授 荒井 平伊、株式会社エヌ・ティー・エス (2018年)(東京)