先端医療研究センター神経変性疾患研究部

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研究者 / 研究内容

「一生健やかに笑顔で生きる」ため、ヒトの脳を識り、神経変性疾患の治療法開発に挑戦

ヒトの脳は、これまでの記憶と学習に基づいて、自分がこれからどう生きたいのか?という「私らしさ」の根本を決めています。アルツハイマー病を初めとする神経変性疾患では、脳の中で「神経細胞」が死んでいくことで、この私らしさが失われていきます。私達は、分子のレベルで、なぜ、どうして、どうやって神経細胞が死んでいくのかを明らかにしつつあり、正しい理解に基づいてそれを防ぎ、最期まで健やかに私らしく人生を歩める手伝いをしていきたいと思っています。

星 美奈子

神経変性疾患研究部長星 美奈子(ほし・みなこ)

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研究内容

認知症患者は2050年には世界で総数1.5億人を突破する見込みで(World Alzheimer Report 2018)、その6割以上がアルツハイマー型認知症と言われています。ヒトの主病態は神経細胞脱落ですが、それを伴わない齧歯類疾患モデルによる創薬開発は、多くの場合、不幸にして失敗に終わっており、1.「ヒトにおける発症の原因」を特定しヒトでの発症メカニズムを真に理解し、2.その理解の基に有効な(可能なら低分子)治療薬を開発すること、3.治療に最適な時期を特定し効果を判断するための診断系を開発すること、が必要と考えています。そのため、私たちは、「脳を理解してアルツハイマー病を治す」ことに貢献すべく研究を行っています。

 アルツハイマー病は、シナプス変性を経て、成熟神経細胞が死に至り発症します。その原因と見なされてきたβアミロイド(Aβ)は、生理的に若い時から作られていますが、アルツハイマー病ではAβが集合体を作ることで毒性を発揮するようになると考えられてきました。しかしながら、Aβは10種類以上の構造を取るとてもフレキシブルな性質を持ち、集合体についても様々な種類が報告されており、そのいずれが患者の脳に存在し、いかにして神経細胞を障害するのかは良く解っていませんでした。私たちは、まず集合体の中で最も毒性が強いものを探索し、その結果として、患者脳に蓄積する様々なAβ集合体の中から、初めてヒト成熟神経細胞に死をもたらすAβ集合体「アミロスフェロイド(ASPD)」を単離することに成功しました(Hoshi et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 6370-6375. 2003、Noguchi et al. J. Biol. Chem. 284, 32895-32905. 2009)。ASPDは約30個のAβが集合し整合性のある安定した立体構造を取っており(Matsumura et al. J. Biol. Chem. 287, 15947-15958. 2012)、しかも、それはASPDに特異的な構造であることが解りました(Ohnishi et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 112, E4465-E4474. 2015)。ASPDはこの特異的立体構造を介して、成熟神経細胞にのみ発現し神経の静止膜電位の保持に必須であるシナプス膜タンパク質「Na+/K+-ATPase α3サブユニット(NAKα3)」に選択的に結合し、その機能を阻害することで成熟神経細胞の劇的な死を引き起こすことを発見しました(Ohnishi et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 112, E4465-E4474. 2015)。興味深いことに、Aβは神経細胞の種類を問わず産生されますが、ASPDは興奮性神経細胞の内部でのみ形成されており、その後細胞外への分泌を介して周囲の成熟神経細胞を死に追いやっていることを解明しました(Komura et al. iScience. 13, 452-477. 2019)。

上記に基づき、今、主に6つの課題に取り組んでいます。

  1. ASPDとNAKα3の結合様式の理解に基づく中分子治療薬の開発
  2. ASPD体外診断薬の開発
  3. NAKα3の生理的・病理的機能解析
  4. ASPD- NAKα3相互作用の構造様式の解明
  5. ASPD形成機構解明
  6. 脳と血管のクロストーク解明

国内外との共同研究により、細胞レベルから大型動物個体まで、また、生化学から物理化学まで幅広い専門分野の研究者達と連携し、技術的な課題をブレークスルーしながら進んでいます。

私たちの発見についで、NAKα3を介する神経細胞死はアルツハイマー病だけではなくパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)でも共通に起こることが相次いで報告されています。従って、私たちはアルツハイマー病だけではなく神経変性疾患に共通の新たな経路を見出し、それに対する治療戦略を提示したことになります。

上記の課題をとおして、脳が健全に機能し続けられるように、そのメカニズムを理解し、その理解に基づいて安全で有効な治療方法の開発に貢献していきたいと思っています。

業績

論文

  1. Sasahara, T., and Hoshi, M. High-throughput screening for agonists of ROS production in live human vascular endothelial cells. STAR Protoc. (2022) 3(1):101053. doi: 10.1016/j.xpro.2021.101053
  2. Sasahara, T., Satomura, K., Tada, M., Kakita, A., and Hoshi, M. Alzheimer's Aβ assembly binds sodium pump and blocks endothelial NOS activity via ROS-PKC pathway in brain vascular endothelial cells. iScience (2021) 24(9):102936. doi: 10.1016/j.isci.2021.102936
  3. Iwaya, N., Goda, N., Matsuzaki, M., Narita, A., Shigemitsu, Y., Tenno, T., Abe, Y., Hoshi, M., and Hiroaki, H. Principal Component Analysis of Data from NMR Titration Experiment of Uniformly 15N Labelled Amyloid beta (1–42) Peptide with Osmolytes and Phenolic Compounds. Arch. Biochem. Biophys. (2020) 690:108446. doi: 10.1016/j.abb.2020.108446 (IF= 3.391, CI= 0)
  4. Hoshi, M. Multi-angle development of therapeutic methods for Alzheimer's disease. Br. J. Pharmacol. (Cover) (2021) 178(4):770-783. doi: 10.1111/bph.15174 (IF= 7.73)
  5. Murata, K., Kinoshita, T., Ishikawa, T., Kuroda, K., Hoshi, M., and Fukazawa, Y. Region- and neuronal- subtype-specific expression of Na, K-ATPase alpha and beta subunit isoforms in the mouse brain. J. Comp. Neurol. (2020) 528(16):2654-2678. doi: 10.1002/cne.24924 (IF= 2.801, CI= 7)
  6. Xiao, Y., Matsuda, I., Inoue, M., Sasahara, T., Hoshi, M., and Ishii, Y. NMR-based site-resolved profiling of β-amyloid misfolding reveals structural transitions from pathologically relevant spherical oligomer to fibril. J. Biol. Chem. (2020) 295(2):458-467. doi: 10.1074/jbc.RA119.008522 (IF= 4.238, CI= 6)
  7. Hoshi, M. Tracking down a missing trigger for Alzheimer's disease by mass spectrometric imaging based on brain network analysis. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. (2019) 168:25-55. doi: 10.1016/bs.pmbts.2019.05.011
  8. Komura, H., Kakio, S., Sasahara, T., Arai, Y., Takino, N., Sato, M., Satomura, K., Ohnishi, T., Nabeshima, YI., Muramatsu, S., Kii, I., and Hoshi, M. Alzheimer’s Aβ Assemblies Accumulate in Excitatory Neurons Upon Proteasome Inhibition and Kill Nearby NAKα3-Neurons by Secretion. iScience (2019) 13:452-477. doi: 10.1016/j.isci.2019.01.018
  9. 9. Xiao, Y., McElheny, D., Hoshi, M., and Ishii, Y. Solid-State NMR Studies of Amyloid Materials: A Protocol to Define an Atomic Model of Aβ (1-42) in Amyloid Fibrils. Methods Mol. Biol. (2018) 1777:407-428. doi: 10.1007/978-1-4939-7811-3_26